המשחק מתרחש שנה אחריי מאורעות המשחק הקודם בשכונות של הארלם בניו יורק. מיילס מורלאס אשר הלך בעקבות המנטור שלו פיטר פארקר (ספיידרמן) ולמד את תפקידו כגיבור על מוצא את עצמו בפניי סכנה חדשה אשר מאיימת על ניו יורק. מיילס מגלה את כוחותיו וכמה הם שונים מאלו של המנטור כמו אפשרות השוק החשמלי הפיכה לבלתי נראה וכו.
העיר נמצאת במלחמה בין תאגיד כוח מרושע לכנופיית אכזרית בעלת ציוד מתקדם על מיילס ללמוד איך
להפוך ולהשתמש בכוחו ומה עליו להקריב לטובת הכלל.